诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

2000元的购物卡这不能买那不能买******

　　记者 　韩丹东

　　□ 本报实习生 关楚瑜

　　“拿着2000元的购物卡，本想好好消费一番，却被告知有支付限制，几乎什么都买不了，那我还办这个卡干什么？”

　　今年春节前，北京市朝阳区居民林琳来到家附近的一所大型商超，选了一大堆年货，在结账时却发现大部分都不在购物卡的可用商品范畴。

　　林琳发现，这家超市里至少90%的商品不能用购物卡支付，比如生活必需品和零食品类完全不能使用，只有冰箱、洗衣机和空调这种大家电，还有部分冷冻海鲜和蔬菜可以使用。

　　近年来，各行业的许多商家都推出了储值卡，如美容美发店、餐饮店等充值类会员卡等，这种卡都属于单用途商业预付卡，由某企业发行，只能在本企业或同一品牌连锁商业企业购买商品或服务。

　　然而，《法治日报》记者调查发现，这类储值卡在实际使用过程中暴露出诸多问题，有的商家设置了支付限制，导致消费者有卡却买不了想买的商品，有的消费者办卡后遭遇退卡难、退款难等情况。

　　储值卡如果存在限制消费的情况侵犯了消费者的哪些权益？商家是否可以拒绝消费者的退款需求？购物卡、会员卡使用受限时，消费者应该如何维权？

　　购物卡消费支付受限

　　线上购物莫名被拉黑

　　今年1月初，北京、沈阳、昆明、无锡等地都传出“家乐福购物卡结算受限”的消息，大量消费者称在家乐福购物后用购物卡支付时受到限制，引发社会广泛关注。有消费者说，以往家乐福的购物卡可以用于支付所有商品，但现在只有少部分商品可以使用购物卡支付。

　　值得注意的是，部分地区的家乐福超市发出了退卡通知。例如，1月18日，湖南长沙家乐福芙蓉广场店宣布将在2023年1月30日前正式闭店，即日起至1月31日，芙蓉店服务中心卡部柜台为顾客现场办理退卡业务；若未能在期间内办理退卡手续的，只能前往350公里外的武汉家乐福光谷店继续使用或退卡。

　　1月29日，湖南长沙居民陈明前去登记退卡。“现场人非常多，我排了3个小时，虽然有公告称应退尽退，但如果过了时间，再想退卡就要消耗大量时间精力和经济成本了。”

　　记者调查发现，除了线下的超市购物卡外，还有不少消费者反映线上超市的购物卡同样存在使用受限的情况。

　　因为开通购物卡往往会有优惠，并且消费时平台也会有一些活动赠金，经常网上购物的湖南株洲的李欣在某线上商超开通了一张储值卡。因为卡里还有50多元余额，她想在活动期间用掉，但她点击支付时页面一直弹出小窗称“同一时间下单人数过多，建议您稍后再试”，导致她一直无法成功购买商品。

　　从李欣给记者分享的支付页面可以看到，她的超市卡是可以在支付时直接选择抵扣商品价格的，只是无法成功支付。

　　“我刚开始真的以为是购买人数过多导致卡顿，但是用家人的账号购买同样的商品时，发现是可以购买的，并没有出现‘下单人数过多’的提示。我当即联系专属客服反映这个情况，但是依旧没有解决问题。”李欣说。

　　记者在社交平台和第三方投诉平台上发现，像李欣一样遇到这种无法使用线上超市卡余额的消费者还有很多，不少消费者反映账号莫名其妙无法使用了，就像“被拉黑”了，从而导致卡里成百上千元的余额无法使用。

　　广东深圳居民刘丽是某线上超市的忠实用户，已经下单过几百单商品。“我的超市卡里充值了1068元，现在还剩300多元，但是想买的商品一直下不了单，询问客服什么时候能让我恢复下单，对方一直表示‘我们无法核实你不能下单’。联系客服退卡，客服说退卡的话要扣除当时赠送的43元。”刘丽说，这一系列操作让她寒了心，退款以后再也不买了。

　　消费限制属违约行为

　　价格差异或涉嫌歧视

　　值得注意的是，在支付受限的情况下，能够用购物卡支付的少数商品还存在溢价问题。林琳说，她用购物卡买了5块鳕鱼，结账的时候发现花了800元，“没有想到会这么贵，我之前买过类似的，也就一两百元”。

　　记者在社交平台上看到，有多名消费者称在线下超市购物时遇到过购物卡结算商品溢价严重的问题。一位消费者吐槽说：“购物卡只能用于指定的商品结算，同样的商品，用购物卡结算要90元，选择其他的支付方式40元即可。”

　　对于线上线下超市购物卡支付受限、付款方式不同价格不同、“被拉黑”无法使用等情况，中国人民大学法学院教授叶林认为，这是给交易者设置障碍，实质就是变相要求消费者采取对商家有利的付款方式，侵犯了消费者的公平交易权和自主选择权。

　　对于商家限制购物卡消费的这一行为，叶林认为，当消费者向商家购买预付卡时，消费者就与商家建立了合同关系，在这个合同关系里，双方可以自由商量使用的权限，例如哪些商品可以使用，是否有优惠等。如果双方在约定时并没有对预付卡的使用方式和范围作出限制，但是消费者使用预付卡消费时却被告知使用受限，这就相当于商家改变了双方的合同条款，构成合同违约。

　　“在一些特殊的情况下，也不排除构成欺诈的可能性。但是这需要举证证明商家在售卖预付卡时确实存在欺诈性的行为，例如，故意设套诱导消费者充值，但购物时实际上无法支付。”叶林补充说。

　　对于部分商品用购物卡支付与其他方式支付时存在较大差价，北京云嘉律师事务所律师赵占领说，对于同一商品而言，使用购物卡结算的价格高于不使用购物卡结算这种做法涉嫌侵犯持卡消费者的公平交易权。

　　叶林说，使用不同的支付方式存在较大的差价，就相当于一种商品设置了两种不同的价格，这是对预付卡持卡人的消费歧视。

　　节日不能使用会员卡

　　消费者退卡退余额难

　　除了超市购物卡外，在美容美发、运动健身、餐饮等行业，也有许多商家通过优惠的方式吸引消费者充值办卡进行预付式消费。然而，记者调查发现在实际使用过程中经常会有过年期间不让刷卡、退卡难的问题。

　　广东中山居民张平在一家美甲店充值了会员卡，平时做美甲、接睫毛可以用卡内的余额，并且还可以享受8.8折的会员优惠。但是春节期间，张平去做美甲时却被告知节假日不能使用会员卡的余额付费。

　　“办卡时没人告诉我会员卡还会有使用时间限制，店员还承诺过‘不限期使用’，结果在我做完美甲想要付款时才跟我说这个规定。”张平回忆说。面对她的质疑，美甲店店员态度强硬：“会员卡内的余额过完年就会恢复正常使用，过年‘全世界’都不能用会员卡了。”

　　在采访中，有很多消费者反映了同样的情况——节假日期间不能使用会员卡内的余额付费，必须支付现金。甚至有的消费者称，在办理会员卡前特意确认过年能刷卡才办理的，结果商家转头就变卦不让刷卡。还有的商家在过年期间虽然支持会员卡支付，但取消了会员卡对应的折扣。

　　不少消费者反映，美容院、美发店经常拒绝会员卡退卡、退款要求。

　　广东佛山居民李乐在某美容院充值了540元，可以在店内做5次头皮护理的项目，充卡后她只在店内消费了一次。由于李乐被公司调去别的城市工作，当地并没有这个品牌的美容院，便向商家提出退款。但是商家称，卡内剩余的钱只能兑换店内的面部护肤产品或者面膜，不愿意的话只能自行将卡转售给他人使用。

　　记者调查发现，许多商家在遇到消费者退卡时，第一反应就是拒绝。而且商家往往会把责任推给消费者，以“消费者个人原因”为由拒绝退款。部分商家在发行充值会员卡这些单用途商业预付卡时，都作出了相关的规定，如“最终解释权归商家所有”“概不退款”“不得转让不得转售”……消费者想要退款往往困难重重。

　　浙江温州居民宋雅一时冲动在一理发店办理了一张储值5000元的会员卡，用了几次之后觉得理发师技术一般，于是就想退卡。宋雅说，在了解到她的想法后，商家果断拒绝，服务态度一扫先前的温和。之后宋雅反复沟通过几次，商家始终态度强硬，拒绝退卡，说这是“个人原因”，不符合退卡标准。“他们推诿扯皮了一堆话，其实就一个态度：退款免谈。直到我向消费者协会投诉，工作人员跟理发店做了沟通，然后在我的多次催促下，对方才将余额退给我。”宋雅说。

　　赵占领介绍说，单用途商业预付卡分为记名和不记名两种形式，对于不记名卡，发行企业不应限制也难以限制其转售。但是对于记名卡而言，发行企业有权通过购卡协议或章程等方式限制其转售。至于“概不退款”要区分情况而定，比如在发行企业停止经营时则要退款，在发行企业构成合同违约时消费者可以选择解除合同并要求退款。另外，根据法律规定，发卡企业或售卡企业对超过有效期尚有资金余额的不记名卡应提供激活、换卡等配套服务，不能既不提供相关配套服务，又不支持退款。

　　叶林提出，消费者向商家购买会员卡，也是双方形成了合同关系。如果是合同关系的话，就不存在单一的解释权。若大家对于这个合同条款的解释存在分歧，可以通过调解、仲裁、诉讼等方式来解决。

　　赵占领说，若消费者在消费过程中遇到商家限制购物卡消费，拒绝退款充值会员卡内余额时，可以依法向发卡企业所在地商务主管部门进行举报。“同时，建议消费者办卡时理智消费，了解办卡规则，避免让心怀不轨的商家有可乘之机。”